1.  Hiperlipidemi Tedavisinde Yeni Ufuklar

Yüksek LDL kolesterol düzeyleri, aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların (ASCVD) en önemli risk faktörlerinden biridir. Klasik tedavilerle (yüksek doz statin + ezetimib) LDL hedeflerine ulaşamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda, son yıllarda geliştirilen enjeksiyon yoluyla uygulanan PCSK9 inhibitörleri (evolocumab, alirocumab) ve siRNA teknolojisine dayalı inclisiran, tedavi seçeneklerini köklü şekilde değiştirmiştir.

2. Etki Mekanizmaları

PCSK9 İnhibitörleri (Alirocumab, Evolocumab):
– PCSK9 proteini, LDL reseptörlerini parçalayarak karaciğerin LDL’yi temizlemesini engeller.
– PCSK9 inhibitörleri bu proteine bağlanarak reseptör yıkımını önler.
– Sonuç: LDL reseptörleri artar, LDL düşer (%50–70 oranında).

Inclisiran (Leqvio®):
– Inclisiran, siRNA (small interfering RNA) teknolojisi ile çalışır.
– PCSK9 geninin karaciğerdeki ifadesini susturarak üretimini azaltır.
– 6 aya kadar süren etki sağlar, yılda yalnızca 2 doz gerektirir.
– Sistemik etkisi çok sınırlıdır; hedefe özgü çalışır.

3. Önemli Klinik Çalışmalar ve LDL Düşüş Oranı

PCSK9 İnhibitörleri:
– FOURIER (Evolocumab): LDL %59 düştü, MACE %15 azaldı. PMID: 28292828
– ODYSSEY OUTCOMES (Alirocumab): LDL %54 düştü, kardiyovasküler ölüm azaldı. PMID: 29516144

Inclisiran:
– ORION-10 / ORION-11: LDL-C düşüşü %50.6, güvenlik profili yüksek. PMID: 31842692
– ORION-4: Kardiyovasküler olaylarda etkinlik değerlendirmesi (devam ediyor).

Inclisiran LDL-C’yi Ne Kadar Düşürüyor?
– Ortalama LDL düşüşü: %50–52
– 3. aydan itibaren belirgin, 18 aya kadar korunur
– Başlangıç LDL-C 130 mg/dL olan bir hastada 65 mg/dL’ye kadar düşüş

4. Kılavuzlara Göre Endikasyonlar

ESC 2021 ve ACC/AHA 2018 kılavuzlarına göre:

– ASCVD + LDL > 55 mg/dL: Sınıf I öneri
– Ailesel hiperkolesterolemi (HeFH, HoFH): Sınıf I–IIa öneri
– Statin intoleransı: Sınıf IIa öneri
– Sekonder koruma altında LDL > 70 mg/dL: Sınıf I öneri
– Yüksek riskli primer prevensiyon hastaları: Sınıf IIa öneri

5. Kontrendikasyonlar

PCSK9 inhibitörleri: Gebelik, emzirme, aktif hepatit, anafilaksi
Inclisiran: Gebelik, ciddi karaciğer yetmezliği
Ortak: Alerji, enjeksiyon bölgesinde aşırı duyarlılık

6. Yan Etkiler

PCSK9 İnhibitörleri:
– Enjeksiyon yeri ağrısı/kızarıklık (%5)
– Nazofarenjit, kas ağrısı
– Nadir: Anafilaktik reaksiyon

Inclisiran:
– Enjeksiyon yeri hassasiyeti (%5–6)
– Sistemik yan etkiler çok nadir
– Kas enzimleri, karaciğer fonksiyonları genellikle stabil

7. Kullanım Şekli ve Sıklığı

Evolocumab: 140 mg  cilt altı (SC) 2 haftada bir veya 420 mg ayda bir
Alirocumab: 75–150 mg SC 2 haftada bir
Inclisiran: 284 mg SC → 0. ay, 3. ay, sonra 6 ayda bir

8. Takip ve İzlem Stratejisi

LDL-C: Başlangıç, 8–12. hafta, sonra 6 ayda bir
ALT/AST: Başlangıç + yılda 1 kez
CK: Sadece semptom varsa
HbA1c / Glukoz: Rutin gerekmez
Enjeksiyon yeri: İlk doz sonrası izlenmeli

9. Inclisiran: Klinik Kullanım ve Süreklilik

FDA Onayı: 2021 – ASCVD ve HeFH için (Leqvio®)
EMA Onayı: 2020 – Primer ve miks dislipidemi için
Türkiye: Ruhsatlandırıldı, sınırlı kullanımda

Yaşam Boyu Kullanım: Etki geçici olduğundan, hem inclisiran hem de PCSK9 inhibitörleri uzun süreli ve kesintisiz kullanılmalıdır.

10. Kimler İçin Uygun?

– LDL hedeflerine ulaşılamayan hastalar
– Statin intoleransı olanlar
– Ailesel hiperkolesterolemi (HeFH / HoFH)
– Sekonder koruma gereken yüksek riskli bireyler
– Daha az sıklıkta doz isteyen hastalar (inclisiran)

11. Sonuç

PCSK9 inhibitörleri ve inclisiran, lipid düşürücü etkileriyle birlikte kardiyovasküler olayları da anlamlı ölçüde azaltan yeni nesil tedavilerdir. Etkinlikleri yüksek, tolere edilebilirlikleri iyidir ve LDL hedeflerine ulaşmakta zorlanan hastalar için kılavuzların da desteklediği bir seçenektir. Gelecekte bu ilaçların daha geniş kullanım alanlarına sahip olması beklenmektedir.